德国、奥地利和瑞士开展的首个评估真实世界HER2阳性早期乳腺癌奈拉替尼术后强化辅助治疗有效性与安全性的ELEANOR研究中期分析结果在继2022年5月闪耀登录欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会后，时隔7个月再次迎来重大更新，并以优越结果强势亮相第45届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）[1]，ELEANOR研究引起肿瘤学界高度关注与广泛讨论。Chj帝国网站管理系统
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近年来，在研究人员孜孜不倦的钻研求索下，HER2阳性早期乳腺癌相关治疗手段取得蓬勃进展，相关治疗理念也精进不休，基于此，HER2阳性早期乳腺癌的复发风险得到了有效降低。然而研究发现，随着时间的推移，仍有相当比例的乳腺癌患者会经历复发 [1]。
奈拉替尼是有效的HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂。ExteNET研究证实，奈拉替尼与安慰剂相比，意向治疗人群5年无浸润病变生存率绝对值提高2.5%（90.2%比87.7%，风险比：0.73，95%置信区间：0.57～0.92）[2]。根据ExteNET研究探索性分析，曲妥珠单抗新辅助治疗后未病理完全缓解患者和/或完成全疗程奈（≥11个月）拉替尼治疗患者获益更显著。腹泻是ExteNET研究最常见的3级不良事件（奈拉替尼组39%，未对腹泻进行预防管理，腹泻累积持续时间中位5天；安慰剂组1%）通常可以通过适当的预防和治疗进行管理。而于2022年登陆ESMO、SABCS的ELEANOR研究是首个在德国、奥地利和瑞士进行的真实世界非干预研究，探讨了奈拉替尼用于早期乳腺癌。
该研究计划入组300例HER2阳性早期乳腺癌成年女性患者。主要终点为患者对奈拉替尼治疗的依从性（即≥75%的治疗日使用了奈拉替尼）。次要终点包括计划接受奈拉替尼治疗的患者特征、奈拉替尼治疗的细节、后续复发情况、奈拉替尼的安全性耐受性以及健康相关生活质量。本次报告是根据200例入组患者的预先计划中期分析结果。
截至2022年5月，202例患者已接受3个月以上观察，其中187例患者符合入组条件且有奈拉替尼服用记录。受试者年龄中位53.0岁（患者基线特征见表1）。
表1、患者基线特征
诊断初期，患者临床分期主要为cT1和cT2（49.2%和39%）和/或cN0/cN1mi（63.6%）及cN1（25.7%），约半数（49.2%）患者肿瘤分级为G3，64.2%的患者为Ki-67高表达（表2；注：由于本研究在多国家多中心进行，Ki-67高表达未依照统一标准，其定义根据各中心当地的标准执行）。
67.9%的患者复发风险较高（定义为未病理完全缓解或美国癌症联合委员会分期>I或淋巴结阳性）。
151例患者（80.7%）接受过新辅助治疗（化疗联合抗HER2治疗），其中大多数（84.1%）患者的新辅助治疗方式为曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗双靶向药物治疗（图2a），接受新辅助治疗的患者逾半数（54.3%）实现病理完全缓解，而新辅助治疗后靶向治疗更纳入各种抗HER2治疗药物，例如曲妥珠单抗、曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗等（见图2b）；其余36例（19.3%）未接受新辅助治疗的患者术后接受了辅助治疗，其中大多数（66.7%）患者辅助治疗的抗HER2治疗为曲妥珠单抗治疗（图2c）。
图2c、未接受新辅助治疗组36例患者的抗HER2治疗
使用奈拉替尼强化辅助治疗的最常见理由为疗效（图3）。
从基于曲妥珠单抗的抗HER2靶向治疗结束到开始使用奈拉替尼中位3.6个月（四分位：1.8～7.3个月）。
在纳入分析时，奈拉替尼疗程中位11.2个月（四分位：0.9～12个月），在接受奈拉替尼治疗的同时，92.5%的患者同时还接受了内分泌治疗。
截至分析日期结束时，187例患者有奈拉替尼使用记录，其中46%依在接受奈拉替尼治疗。
22.5%的患者完成治疗，而16.6%的患者由于不良事件中断治疗，其中10.2%的理由为“患者意愿”，4.8%的患者则出于其他原因。
非严重不良事件见于87.7%的患者，而严重不良事件见于5.9%的患者。25.9%的患者出现≥3级不良事件。无致死不良事件出现。
奈拉替尼治疗最常见的不良事件为腹泻（任何级别为78.6%，3级为19.3%，2例患者为4级），但是与此前ExteNET研究数据（3级腹泻为39%）相比，腹泻发生率较低。其他常见不良事件为呕吐（20.3%）和乏力（17.1%）。
85.6%的患者接受过至少一次预防腹泻治疗，68.4%的患者接受过抗腹泻治疗。
此前的抗HER2治疗方式不影响奈拉替尼相关腹泻的发生率。
对于115例可评估患者，93.9%（95%置信区间：87.9%～97.5%）坚持接受奈拉替尼治疗。
该中期分析结果反映了德国、奥地利和瑞士目前的治疗情况。可以从结果推出三点核心信息：
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ExteNET研究证实曲妥珠单抗标准治疗后序贯奈拉替尼的有效性；而在该真实世界研究中，序贯奈拉替尼前的抗HER2靶向治疗则更复杂多样——新辅助治疗后的抗HER2治疗包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗治疗及其他抗HER2靶向治疗（图2b），其中对于未病理完全缓解患者，使用恩美曲妥珠单抗治疗的比例高于50%；未接受新辅助治疗组患者的抗HER2治疗也包括使用曲妥珠单抗标准治疗与曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗双靶向治疗两种（图2c）。
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在真实世界研究中，腹泻的发生率较低。这可能与人们对腹泻管理的意识有所增强有关，比如通过预防使用抗腹泻药物等方式管理腹泻。
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奈拉替尼在真实世界中的依从性良好，在可评估患者中，超九成患者能坚持接受奈拉替尼治疗。序贯奈拉替尼强化辅助治疗的方案是可行，且易于被患者接受并坚持。
近年来，围绕HER2阳性乳腺癌治疗的各种新药层出不穷，尤其是靶向治疗现已成为HER2阳性乳腺癌领域的“中流砥柱”，开启了众多患者的“生命通道”。然而，曲妥珠单抗标准辅助治疗仍然存在未被满足的临床需求，复发与转移风险仍然较高。为了解决曲妥珠单抗标准辅助治疗后复发问题，酪氨酸激酶不可逆抑制剂奈拉替尼应运而生，并成功脱颖而出，ExteNET研究使奈拉替尼序贯曲妥珠单抗成为首个迎来“强辅”捷报的辅助治疗方案。基于ExteNET研究结果，不少国内外权威指南将奈拉替尼列入了治疗推荐，奠定了奈拉替尼在HER2阳性早期乳腺癌中的强化辅助治疗地位。
然而，作为随机对照研究，ExteNET研究受限于研发时代背景，往往不能完全反映如今真实世界的情况。关于奈拉替尼在真实世界背景下的疗效及安全性等一系列问题有待进一步探讨。基于此，ELEANOR研究问世。2022年ESMO乳腺癌大会公布的ELEANOR研究150例患者中期分析结果不仅证明奈拉替尼在真实世界环境中良好的安全性与依从性，更重要的是，该真实世界研究突破了ExteNET研究的局限——证明不止序贯于1年曲妥珠单抗标准治疗，奈拉替尼可序贯于包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗双靶向治疗、恩美曲妥珠单抗等各种抗HER2靶向治疗。这也更符合HER2阳性乳腺癌患者的实际用药情况，ELEANOR研究结果与ExteNET研究数据互为补充，相得益彰，再次强有力地证实了奈拉替尼用于HER2阳性乳腺癌患者各种抗HER2靶向治疗后强化辅助治疗的广阔前景，为我国临床用药带来了启迪与参考。2022年9月，探讨奈拉替尼用于中国HER2阳性早期乳腺癌患者的真实世界研究也正式在我国多家大型医院启动。相信通过这项研究能充分了解我国真实背景下HER2阳性早期乳腺癌患者奈拉替尼强化辅助治疗的治疗模式，并丰富奈拉替尼在我国患者不同辅助治疗方案（曲妥珠单抗单靶向、曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗双靶向及恩美曲妥珠单抗）后序贯模式的真实世界数据，让我们拭目以待。
愿未来奈拉替尼强化辅助治疗继续造福我国更多乳腺癌患者，持续点亮患者的治愈希望。
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Bartsch R, Harbeck N, Wrobel D, et al. Interim analysis (n=200) from ELEANOR: a multi-national, prospective, non-interventional study among patients with HER2+ and HR+ early breast cancer treated with extended adjuvant neratinib in the clinical routine. Cancer Res. 2023;83(4 Suppl):P2-01-01.Chj帝国网站管理系统
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Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al; ExteNET Study Group. Neratinib after tRAStuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1688-1700.Chj帝国网站管理系统
